Selene ile insan-Lycan melezi sevgilisi Michael’ın, vampirlerin atası Marcus’u ortadan kaldırmasının üzerinden 12 yıl geçmiştir. Aradan geçen zamanda, insanoğlu gerek vampir gerek Lycan klanlarından haberdar olmuş ve her iki türü de ortadan kaldırmak için seferberlik ilan etmiştir. Bu soykırım sürecinde ele geçirilen Selene, on yıldan fazla bir süre sonra uyanır ve kendini Antigen’deki gizli bir laboratuvarda tutsak bulur. Antigen, vampirleri ve Lycan’ları yaratmış olan virüse karşı bir aşı…